16 июня Оксфордский университет заявил об успешном завершении клинического испытания по применению стероидного иммуносупрессора дексаметазона для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19. По оценкам исследователей, этот препарат, если бы он применялся с начала эпидемии, смог бы спасти тысячи жизней только в одной Британии. Ученые предлагают дождаться публикации полных данных работы, отмечают, что кортикостероиды имеют опасные побочные эффекты, но соглашаются, что дексаметазон во многих тяжелых случаях может работать.
Опубликованный Оксфордским университетом пресс-релиз сообщает, что дексаметазон на треть снижает долю летальных исходов у пациентов, находящихся на аппаратах ИВЛ, и на 20 процентов у тех, кто получает только кислородную поддержку. В исследовании приняли участие более 11 500 человек, проходивших лечение в 175 британских госпиталях. Глава Всемирной организации здравоохранения Тедрос Гебреисус поздравил исследователей и назвал дексаметазон «первым лекарством, которое продемонстрировало снижение летальности у пациентов [с COVID-19], которым требуется поддержка ИВЛ или кислородом».
Фактически дексаметазон действительно стал первым препаратом, который продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с COVID-19 в крупном клиническом исследовании. Впрочем, некоторые медики уже призвали отнестись к заявлению оксфордских ученых с осторожностью – по крайней мере пока не будут опубликованы полные данные работы. Этот скепсис можно понять, ведь меньше месяца назад один из самых авторитетных медицинских журналов, The Lancet, был вынужден отозвать работу о другом потенциальном средстве от COVID-19, гидроксихлорохине, из-за того что исследование было основано на, по-видимому, сфальсифицированных данных, которые для ученых собирала сторонняя компания. Авторы отозванной работы приходили к выводу, что гидроксихлорохин не эффективен.
С дексаметазоном случай другой: в отличие от гидроксихлорохина, дексаметазон не претендует на то, чтобы справляться непосредственно с коронавирусом, он помогает справиться с последствием заражения – острой воспалительной реакцией, способной уничтожить легкие пациента. О том, как именно работает дексаметазон, почему его эффективность ожидаема, но использование все равно опасно и какие у этого препарата могут быть альтернативы, Радио Свобода разбиралось с помощью иммунолога, научного сотрудника Института биоорганической химии РАН Софьи Касацкой.
Одно из наиболее опасных осложнений COVID-19 при тяжелом течении болезни – так называемый цитокиновый шторм, неконтролируемая иммунная реакция организма, которая приводит к разрушению тканей, прежде всего тканей легкого.
– Цитокиновый шторм возникает как ответная реакция на то, что у организма не получается создать адекватный, быстрый иммунный ответ на инфекцию. У человека не находится, например, подходящих B- и T-лимфоцитов, которые бы опознали конкретный вирус, но иммунная система продолжает их искать и продолжает вызывать сигнальные молекулы, те самые цитокины, которые обеспечивают мобилизацию клеток иммунитета, их активация приводит к выбросу новых цитокинов, и получается своего рода цепная реакция. Активированные клетки врожденного иммунитета, нейтрофилы и макрофаги, не могут бороться с вирусом, а вместо этого разрушают клетки эпителия легкого и межклеточный матрикс, – объясняет иммунолог Софья Касацкая.
Бороться с этим эффектом можно разными способами. Например, помешать клеткам иммунитета активироваться – перейти в «боевое состояние». В воспалительном процессе главную роль играют макрофаги, и они могут существовать в двух функциональных состояниях – «боевом» и «восстановительном». Первый тип как раз и опасен в ситуации цитокинового шторма, в отличие от второго, который направлен, скорее, на регенерацию организма – такие макрофаги помогают восстанавливаться тканям.
– Именно макрофаги – это первая мишень для кортикостероидных гормонов, таких как дексаметазон. Активированные макрофаги чаще переходят во второй тип, то есть регенерирующий, а не воспалительный. Это происходит на молекулярном уровне, очень эффективно, очень быстро. Кортикостероиды сразу попадают в ядро клетки, в макрофагах сразу подавляется так называемая инфламмасома, подавляется способность вырабатывать воспалительные факторы, – говорит Касацкая.
При этом эффект от применения препарата проявляется очень быстро: буквально в течение нескольких часов «боевых» макрофагов в крови становится намного меньше, а «восстановительных» – намного больше. Проблема кортикостероидов, однако, состоит в том, что они действуют на иммунитет почти как ковровая бомбардировка. Эти препараты влияют, например, на нейтрофилы – клетки врожденного иммунитета, которые в основном нужны для борьбы не с вирусами, а с бактериями. Дексаметазон даже усиливает производство нейтрофилов в костном мозге, но они остаются неактивированными, а значит, не способны защищать организм. При вирусной инфекции в этом нет большого вреда, но тяжелая форма COVID-19 означает, что пациент в течение долгого времени находится в больнице и имеет высокие шансы подхватить внутрибольничную бактериальную инфекцию, от которой из-за применения дексаметазона будет хуже защищен. Есть и другие неприятные иммунологические эффекты кортикостероидов: они, особенно после продолжительного применения, приводят к гибели T- и B- лимфоцитов – основных клеток адаптивного иммунитета.
– Кортикостероиды любят клиницисты, потому что это дешевые препараты, у которых, конечно, очень много побочных эффектов, но они не сразу наступают и не такие страшные, если лечить человека не очень долго. С точки зрения иммунолога, все же побочные эффекты существенные, и существенное снижение адаптивного иммунитета (в том числе противовирусной защиты) может продолжаться еще долго после курса лечения, – считает Касацкая.
Дексаметазон может помочь в первую очередь пациентам, уже оказавшимся на аппарате ИВЛ
Помимо «ковровой бомбардировки» иммунитета, у дексаметазона могут быть и другие неприятные эффекты – на нервную систему, от тошноты до отека мозга или даже психотических состояний. И все-таки использование препаратов этой группы в таких ситуациях, как острые воспаления у пациентов c COVID-19, довольно логично, кортикостероиды широко применяют в пульмонологии, в том числе даже при хронической обструктивной болезни легких. Касацкая говорит, что использование дексаметазона для лечения последствий коронавирусной инфекции в научном сообществе обсуждалось еще в апреле. Кстати, тогда же этот препарат вошел во временные рекомендации российского Минздрава по лечению COVID-19. Исследование, проведенное в Оксфордском университете, фактически можно считать подтверждением, что лекарство, которое должно помогать теоретически, работает на практике – именно на пациентах с тяжелой формой COVID-19.
Наравне с дексаметазоном в рекомендациях Минздрава описан еще один препарат, потенциально эффективный при лечении цитокинового шторма у пациентов с COVID-19. Помимо того, что оба лекарства – иммуносупрессоры, между ними мало общего. Тоцилизумаб – моноклональное антитело, дорог в производстве, и цена лекарства достигает десятков тысяч рублей, тогда как упаковка дексаметазона обойдется в аптеке в 30-40 рублей. Зато тоцилизумаб действует намного более избирательно: он блокирует один конкретный цитокин, так называемый интерлейкин-6, который и приводит к патологическому воспалению. «Это все равно что на диализе выводить из крови не все токсины, а одно-единственное вещество, одну единственную сигнальную молекулу, тогда как дексометазон воздействует абсолютно на все клетки иммунной системы, и не только ее», – объясняет Софья Касацкая.
Особенности более избирательного тоцилизумаба и менее избирательного дексаметазона определяют и окна их применения – во втором случае оно намного меньше, потому что побочные эффекты от более чем недельного применения кортикостероидов могут оказаться долговременными. «Понятно, что это очень узкая доля пациентов, у которых можно решиться применять такой токсичный, такой иммуносупрессивный препарат, когда мы не знаем реально, какая вирусная нагрузка у этого пациента, где у него какие бактерии уже успели поселиться. Фактически мы очень сильно блокируем его иммунитет, как он дальше справится с этим – непонятно», – считает Касацкая.
Сейчас широко доступный и недорогой дексаметазон получил дополнительное психологическое преимущество благодаря британской работе и заявлению ВОЗ о «прорыве» – возможно, это повлияет на врачебные протоколы при лечении коронавирусной инфекции в разных странах. Впрочем, клинические исследования использования тоцилизумаба при COVID-19 тоже ведутся.
Радио Свобода предупреждает, что любые описанные выше лекарственные препараты ни в коем случае нельзя принимать без назначения врача, это может быть не только бесполезно, но и смертельно опасно.